Per capire questa la causa di questa malattia bisogna andare a cercare nel luogo più interno di ogni cellula del nostro corpo, nella centrale di comando, il nucleo. All'interno del nucleo la cellula conserva gelosamente il DNA, la sostanza che, a forma di sottilissimo filamento, nasconde “criptate” le informazioni che dirigono il funzionamento della cellula stessa e quindi del corpo tutto. Quando la cellula sta per dividersi, il DNA già duplicato, si aggroviglia in corpiccioli a forma di X, ce ne sono 46 in ognuna. Il codice genetico umano, cioè l’intera “enciclopedia delle istruzioni” dell'uomo, è formata quindi da 46 “volumi”.
Ogni cellula umana contiene questo numero di cromosomi, tranne i globuli rossi, che non ne hanno nemmeno uno, e sono quindi destinate a morire dopo pochi mesi dalla loro formazione, e le cellule riproduttive. Cellula uovo e spermatozoo, hanno ciascuno solo 23 cromosomi. Nel momento della fecondazione, la cellula uovo della donna con lo spermatozoo dell'uomo s'incontrano e si rigenera così il normale numero di cromosomi: 46 appunto.
La causa della sindrome di Down, fu scoperta però molti anni più tardi, nel 1959, per merito di Lejeune, pediatra e genetista francese, che identificò nelle cellule delle persone affette da questa malattia, la presenza di un cromosoma in più nella coppia n°21. Il numero complessivo dei cromosomi nelle cellule di queste persone è quindi 47 invece dei normali 46. Poiché è presente tre volte anziché due il cromosoma n°21, questa anomalia viene anche detta "trisomia 21".
Nella maggior parte dei casi questa condizione è dovuta alla non disgiunzione, cioè alla mancata separazione, della ventunesima coppia di cromosomi delle cellule che, facendo la meiosi danno origine all'uovo. Più rara è la cosiddetta forma a "mosaico". In questo caso una parte delle cellule del corpo contiene il normale numero di 46 cromosomi, mentre le altre, a causa del cromosoma aggiunto n°21, hanno in tutto 47 cromosomi. Questo caso è invece dovuto alla mancata disgiunzione in una mitosi dopo la formazione dello zigote, e sarà tanto più lieve quanto più tardi avviene la mitosi sbagliata dopo la fecondazione.
I fattori che causano la sindrome di Down sono poco noti. Essa sembra legata all'età della madre, nel senso che la probabilità di avere un bambino Down aumenta con l'aumentare dell'età della madre. Ogni 700 – 1000 nascite vi è un bambino Down. Se consideriamo però, che ben 3 concepiti su 4 che hanno la trisomia 21 non nascono vivi, allora l'incidenza di questa malattia è di ben 1 concepimento su 200.
Non si conosce per ora un’efficace prevenzione. E' possibile effettuare comunque una diagnosi in gravidanza mediante test probabilistici, cioè test che danno come risultato una probabilità che il nascituro abbia la sindrome, o mediante amniocentesi. Quest'ultima consiste nel prelievo del liquido amniotico dal sacco in cui sta il feto. In questo liquido sono presenti cellule che provengono dal bambino e che possono venir analizzate per ottenere una risposta, quasi sicura, sulla normalità cromosomica del bimbo, o bimba.